שלוש חברות ביומד/פארמה יחלו ב-2020 ניסויים קליניים בטיפול מבוסס ASO בתסמונת אנגלמן
ASO – Antisense Oligonucleotide
12.12.2019
החדשות בכותרת אינן היחידות שפורסמו ביום שישי 6.12.2019 במהלך הכנס השנתי הגלובלי של העמותה האמריקאית לריפוי תסמונת אנגלמן שנערך בשיקאגו בהשתתפות של למעלה מ 1000 איש רובם משפחות וילדי אנגלמן. להלן מקבץ ידיעות מקוצר
3 חברות יחלו ניסויים קליניים ב 2020 ב ASO
***חברת GeneTX בשיתוף עם חברת Ultragenyx הודיעו על תחילת ניסויים קליניים במחצית הראשונה של 2020***
***חברת Roche בשיתוף עם חברת Genentech הודיעו על תחילת ניסויים קליניים במהלך 2020***
***חברת IONIS בשיתוף חברת BIOGEN הודיעו על תחילת ניסויים קליניים במחצית השניה של 2020***
בנוסף:
***חברת NUREN הודיעה על תחילת ניסוי קליני שלב 1 באוסטרליה בקרוב בטיפול בתרופה NNZ-2591 לשיפור תקשורת הנוירונים במוח, וימשיכו בשלב 2 בארה"ב במחצית השניה של 2020***
***חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה UC DAVIS הכריזו על שחזור מלא של תפקודים בעכבר אנגלמן אשר טיפלו בו בתרופה לתרפייה גנטית המיועדת לבני אדם. התרופה צפויה להיות מוכנה לניסוי קליני בבני אדם בתוך 12 חודשים. השחזור הודגם בעכבר צעיר וגם בעכבר בוגר !!!***
בקהילת האנגלמן המדעית מתייחסים בחשיבות רבה לתגלית החוקרים ב UC DAVIS ואומרים שאפשר להפסיק לדבר על "חלון הזדמנויות" לריפוי התסמונת שכן נראה שאפשר לטפל בה גם בגיל מבוגר.
במאמר להלן אתרכז בעיקר בעדכונים וחדשות בחזית טיפולי ה ASO.
ממש בקצרה נזכיר כי תסמונת אנגלמן במרבית המקרים נגרמת עקב מחיקה של חלק שנמצא על כרומוזום 15 האימהי. החלק החסר מכיל בין השאר את הגן UBE3A אשר זוהה כמרכיב קריטי בפעילות התקינה של הנוירונים במוח ולכן חסרונו והחסרון של החלבון או הפרוטאין שהוא מייצר הם המפתח הגורם למרבית התסמינים של תסמונת אנגלמן.
לעומת זאת, בכל המנגנונים הגנטיים של התסמונת ישנו עותק אבהי של UBE3A והוא שמור ותקין אולם מושתק באופן נורמלי וביולוגי. השתקתו מבוצעת בגוף ע"י Antisense.
המחקר המתקדם לריפוי תסמונת אנגלמן מתרכז היום למעשה בשני תחומים עיקריים:
1. אסטרטגיות להתערבויות ושינויים ברמת הגן ופעולתו Gene modifying strategy
2. טיפולים סימפטומטיים המכוונים למסלול פעול הגן או הפרוטאין Down stream symptomatic treatments, כדוגמת גבוקסדול של אוביד.
בתחום הראשון של אסטרטגיות ברמת הגן גם ניתן למנות שני סוגים עיקריים:
א. טיפול להחדרה או החלפה של גן או פרוטאין – בהקשר זה ראוי להזכיר את טכנולוגיית AAV – הנדסה גנטית של וירוס שמכיל את הגן התקין והזרקתו בתקווה לקבל אפקט טיפולי לזמן ארוך מאד.
ב. טיפולים שמטרתם להשתיק את ה Antisense שבתורה משתיקה את האלל האבהי התקין, או במילים אחרות, להפעיל את העותק האבהי התקין של UBE3A – טיפולים אלו נחקרים בשיטות שונות, היום נתרכז כאמור ב ASO
כיוון שאיני רופא או חוקר, אתרכז פחות בחלק הטכני מקצועי של המחקר והטכנולוגיה ויותר אביא את דיווחי החברות השונות על הפיתוח וההתקדמות שלהן.
בן פילפוט אחד מחוקרי האנגלמן המובילים, מאוניברסיטת UNC בארה"ב פרסם ב 2011 מאמר במגזין הרפואי הנחשב Nature, בו הוא מראה שהזרקת טופוטקאן Topotecan (תרופה כימותרפית יחסית הרסנית לאדם), למוח של עכבר אנגלמן מביאה לשינוי ביולוגי מדיד שמבטא פעולה טובה של העותק האבהי של הגן. ב 2015 מוסיף ומראה פרופ' בודה שעכברים, גם בוגרים, שטופלו להפעלת הגן האבהי, משחזרים יכולות תפקודיות.
באופן עקרוני ASO, ויש חברות שמשתמשות באופן דומה גם ב LNA (Locked Nucleic Acid), אלו מולקולות שנוטות לבצע תגובה כלשהי עם המולקולות של ה antisense, והן עושות את זה בצורה כזו שה antisense לא מבצע את התפקיד שלו, ואז האלל האבהי "נדלק" ומייצר את החלבון החיוני.
הטיפול המדובר מתוכנן להינתן בצורה של הזרקה בדיקור מותני תחת הרדמה מקומית או אלחוש. כיום יש יותר ויותר טיפולים שמסתמנים כיעילים בטכנולוגיה הזו.
חברת Roche ביצעה את המחקר שלה בתאים שנדגמו ממטופלי אנגלמן וטופלו בתנאי מעבדה. נבחנו כ-2300 תרכובות ונבחרו המוצלחות ביותר שהדגימו פעולה טובה של הגן האבהי בתאים.
בהמשך נבחנו התרכובות על קופים חיים ורגילים (שאינם מאובחנים באנגלמן). המחקר הוכיח הצלחה בביטוי של הגן האבהי למשך 85 יום לאחר הזרקה בודדת.
כללית מקווים שהטיפול יוכל להיות בצורה של מספר הזרקות להעמסת החומר הפעיל, נאמר הזרקה חודשית למשך 4 חודשים, ואחר כך יהיה ניתן לרווח את הטיפולים להזרקה אחד כל 3-4 חודשים.
חברת IONIS הציגו שביצעו התקדמות גדולה בזיהוי תרכובות פוטנציאליות ומבצעים בדיקות בטיחות לקראת מעבר לבני אדם.
חברת GeneTX, שאגב נוסדה מתוך ארגון ההורים האמריקאי FAST, והוא גם מנהל אותה, נראו הכי מתקדמים במחקר והתכניות שלהם.
מתכננים לתת במהלך הניסוי הקליני מינון הולך ועולה ולנסות כמה דרגות של מינונים
לא יהיה שימוש בפלצבו (תרופת דמה), המחקר יהיה פתוח כולם מקבלים תרופה פעילה, ובהמשך יוכלו להמשיך ולקבל אותה – לא ציינו עד מתי
מטרת השלב הראשון שיחל במחצת הראשונה של 2020 היא להבין מהו פרופיל הבטיחות בבני אדם.
השלב הראשון יבוצע בארה"ב ובקנדה.
כן ציין כי הממצאים שלהם לגבי זמן הפעולה היעיל בהזרקה בודדת, דומים לאלו של Roche, כחודשיים של תסמינים חיוביים.
לסיום, אציין כי כל החברות הצהירו שתסמונת אנגלמן היא גלובאלית, ולכן ההסתכלות שלהם על מחקר, ריפוי ורישום תרופתי היא גם גלובאלית.
הנתון הזה, יחד עם העובדה שמחוץ לארה"ב (כרגע אני מחשיב את קנדה יחד עם ארה"ב), יש רק שני מרכזים גדולים שמטפלים באנגלמן כאן אצלנו וברוטרדאם, ויחד עם העובדה שאנחנו המרכז היחיד שמבצע בפועל כבר יותר משנתיים ניסויים קליניים בתסמונת אנגלמן, נראה שזה יהיה מאד טבעי שיירצו לדבר איתנו על ניסויים בארץ.
אנחנו כמובן נמצאים בקשר קרוב עם כל החברות, ונפעל ללא לאות כדי להביא לישראל את הטיפולים החדשניים, המתקדמים והמבטיחים ביותר
נמשיך לעדכן בהתפתחויות
בהצלחה לכולנו
הנהלת העמותה